486.困惑

    球孢子菌是一种2类真菌，包含两个种，即粗球孢子菌和波萨达斯球孢子菌，主要由人吸入肺部感染致病，严重者可播散感染而致死。
    流行病学显示，球孢子菌病主要流行于美国西南部与中美洲和南美洲部分地区。一般认为，球孢子菌为域外真菌，疫区外发现该菌感染主要考虑为输入性。中国地区球孢子菌病报道较少，临床工作者对该病认知程度普遍较低，误诊漏诊率高。
    1、球孢子菌生态学特征
    球孢子菌包括c.immitis和c.posadasii两种。最初认为c.immitis只存在于加利福尼亚，而c.posadasii分布地域更为广泛。最新研究显示，这两个种地理分布重叠，临床致病特征相同。
    球孢子菌生存于干旱或半干旱地域，尤其沙漠或戈壁环境，是典型双相真菌。在土壤中，该菌为有隔膜的分枝状菌丝。土壤干燥时，菌丝可发育分节孢子，进而分裂成单个关节孢子在空气中传播。
    fisher研究土质、气候、降水、温度、土壤ph值及土壤电解质等因素对球孢子菌生长影响，显示温度和降水为最关键因素，其适宜的生长环境为碱性砂土、年平均气温0.5～24.4c、年平均降水量5～50cm及距地表深度10～30cm等。
    球孢子菌可伴尘土随风播散至数百千米外的非疫区，沙尘暴等物理运动可促进该菌播散。
    nina发现球孢子菌可在海水中生存6周以上，亦有宽吻海豚和海狮感染的报道，说明海水可为该菌自然贮存库。
    值得关注的是，del认为球孢子菌可寄生于在蝙蝠、海狸、犰狳等非啮齿动物，亦可在土拨鼠、蚱蜢鼠、囊鼠、地松鼠及鹿鼠等啮齿动物洞穴周围土壤中分离，或感染水獭、袋鼠、鸡、马等，这些均提示动物可能是球孢子菌潜在传播媒介。
    2、世界球孢子菌病流行病学
    球孢子菌吸入性感染最常见，其少见感染方式为接受被感染者的移植器官、皮肤接种感染、接触被污染物品或土壤。
    既往报道尘土接触及扬尘环境可增加球孢子菌感染概率，其曾在士兵、考古人员、农场人员、地震区域及沙尘暴区域人员暴发流行。
    球孢子菌病主要存在于美国西南部，尤其是加利福尼亚与亚利桑那州，其次为内华达、新墨西哥及犹他州，再次为得克萨斯和华盛顿州等。
    美国疾病预防控制中心数据显示，每年约万余人感染，1990年—2016年球孢子菌病年均死亡人数约200人，2011年报道病例历史最高有2.26万余人，2017年有1.43万余病例报道。
    球孢子菌病亦流行于墨西哥北部、巴拿马、巴西、委内瑞拉和阿根廷等国，欧、亚、非洲非流行区存在散在输入性病例报道，亦存在动物感染报道。
    美国华盛顿州于2010年后陆续发现本土源性球孢子菌感染病例报道，系统进化分析为新的进化分支，提示菌株可生存于非传统疫区，提示球孢子菌存在较强环境适应性及可能地理迁移。
    基于流行病学动态分析与地理环境相关性研究，fisher研究认为球孢子菌存在生物学迁移，即北美渐扩散至中美、南美等地。
    球孢子菌的迁移可受风沙、大气、动物及人类活动等影响，其流行病学影响因素多而复杂，目前尚不清楚。提示球孢子菌存在向更广的地理空间迁移的可能。
    另外，随着时间的积累，球孢子菌是否可向同纬度的自然条件适宜的东半球地域迁移，值得持续关注与探究。
    3、中国球孢子菌病病例回顾及流行病学回顾分析中国地区球孢子菌病报道，并甄别诊断证据。
    纳入标准，至少满足以下4项证据中的一条：1组织病理诊断，需要有典型球囊及内孢子；2真菌培养，要具备典型棉花样菌落及镜下关节菌丝特征；3免疫学检查，球孢子菌素试验强阳性；4分子鉴定：聚合酶链反pcr，its等测序分析或基质辅助激光解析电离飞行时间质谱仪。
    鉴此，诊断证据不充分的未予纳入。
    检索文献，自1958年至2019年8月，共报道43例球孢子菌病病例，本文纳入36例。
    3.1、输入性病例
    诊断证据充分的输入性病例共15例，其中近10年报道10例。
    1958年，甘蒂报道中国第1例明确诊断的球孢子菌病，研究者进行真菌培养、组织病理检查及动物实验全面证实为球孢子菌感染。
    该患者为美籍华人且曾赴美国亚利桑那州及加利福尼亚州等，可认为其为输入性感染。
    此后输入性病例报道日渐增多，并被陆续报道。2017年国内首次分离并用分子鉴定确诊1例c.posadasii所致肺球孢子菌病。
    输入性病例地理分布情况提示，主要集中于经济相对发达地区，可能赴美国等疫区的机会较多而增加感染风险。
    3.2、可疑本土感染病例部分病例报道未有明确疫区旅行史，共16例球孢子菌病例被初步确定为国内感染可疑病例。
    1963年，穆瑞五报道1例球孢子菌感染病例，研究者通过组织病理、真菌培养及动物实验证实为球孢子菌，该患者为半农半商者，无疫区旅行史，患者在甘肃兰州起病，此为第1例最为可疑的本土感染患者。
    2010年，连宁芳报道了8例2004—2008年间诊断的球孢子菌病，均为病理证实，患者以青年男性为主，均无出国或疫区旅行记录，发病地点为福建地区。
    lan报道2007年1例14岁男孩于海南潜水时呛水后继发咳嗽及发热等症状，后诊断肺球孢子菌病。余报道病例可存在真菌感染风险因素，如应用免疫抑制剂、xidu及aids等。
    可疑本土病例地理分布情况提示，同输入性病例地理分布对比，经济欠发达地区的报道病例较多。
    作者曾着重分析我国gansu和fujian等发病地域的地理环境、生态学及气象学因素，提示某些区域可能具备球孢子菌的生存条件。
    3.3、未明确分类的确诊病例5例球孢子菌报道中旅行史信息缺失，报道者对患者信息问诊或记录不完整，未能予准确分类。
    其中3例报道值得关注：梁翠华于2009年报道1例球孢子菌脑膜炎患者，该患者为张家港地区建筑工人，该患者去国外疫区可能性较小，而其接触泥土、沙尘等的机会更多。
    欧阳文献于2008年报道1例婴儿播散性球孢子菌病例，患儿4个月大时患病，1个月后死亡，尸检后组织病理诊断为该病。
    该病例亦缺少旅行史信息，基于生活常识，该患儿疫区旅行史亦可能性较小。
    tang报道1位集装箱装卸工人在用扫帚清扫来自米国的集装箱后出现发热、咳嗽及皮疹，后病理诊断为球孢子菌病，有较大输入性感染可能。
    3.4、有待商榷的病例童竞亚和吴宣成分别于1985年前后报道厌酷球孢子菌及球孢子菌病，后1991年该菌被吴绍熙和shadomy等重新鉴定为伊蒙菌，所致疾病确定为不育大孢子菌病，故此2例病例报道应在此得以纠正。
    2016年王春宝等报道球孢子菌病病例，病理图片及描述为球囊内中空淡染、孢子大小4～60μm、壁较厚且周围有2～7μm嗜酸性放射晕等，根据此病理特点不能确诊为球孢子菌，更倾向伊蒙菌引起的不育大孢子菌病可能。
    傅信祥等于1988年报道1例系统性球孢子菌病，患者为纺织工人，反复间断发热3年，无疫区旅行史，组织病理发现“球形真菌孢子体”，但未提及内孢子等细节，且患者经酮康唑治疗3个月痊愈，不能确证此为球孢子菌感染。
    此外，余碧芸报道原发性球孢子菌病，肺组织病理内见到厚荚膜真菌，未从病理图片见到典型结构；
    李永平等报道球孢子菌感染角膜，角膜病理可见球囊结构及菌丝，未见内孢子，而球孢子菌的菌丝相于人体组织极少见到，此两病例亦不能除外不育大孢子菌病等。
    余病例在此未述，若诊断信息不能确证的病例，均有待商榷。
    4、中国可疑本土球孢子菌病初步探析
    作者曾在2016年总结分析国内可疑本土球孢子菌病，基于目前理论依据，做如下探析：
    货物
    运输等物流媒介所致非疫区人群直接感染。球孢子菌可存在于尘土等，受污染的货物或物品可运输至非疫区，非疫区人群可吸入致病。
    riben曾报道，受球孢子菌污染的美国棉花可使日本纺织工人致病，以及tang所报道，港口工人打扫美国运输船后吸入扬尘而致病，这些病例均支持污染物所致非疫区人群感染可能性。
    但部分病例不支持国际货运携带污染物入境后感染，尤其是1963年穆瑞五报道的病例。1963年我国处于美国等的全面封锁下，我国同北美疫区存在国际货运及人员往来等可能性较小。
    生存条件。
    我国和米国处于同纬度，两国的一些基本地理环境存在相似性。
    我国国土面积跨度大，存在干旱与半干旱地域，某些地域如福建某些区域，尤其是gansu地区，可能存在球孢子菌的适宜生存条件，加上球孢子菌的较强适应能力，使其可能存在于自然界。
    可生存，尚不能扩散。
    球孢子菌在自然界的生长周期主要分为两个阶段，即菌丝形成期和关节孢子形成期。雨水充沛及土壤湿度大时，球孢子菌可以菌丝态生长，而土壤渐干燥时，菌丝可停止生长而转变为关节孢子，从而随风尘播散。
    在自然界中，该菌生长周期取决于温度、湿度及土质等多重因素，同疫区完全契合的自然条件尚不存在，尤其是年降水量较疫区大，干旱环境相对不足，致使该菌关节孢子期形成受限，此可能为大规模传播的限制因素。
    基于科学的探索性，我们提出球孢子菌“真菌迁移－环境适应－偶然致病”假说。
    即：球孢子菌借人员、货物、动物、沙尘、海水等媒介迁移入我国自然环境，由于其适应性很强，可在部分地域的环境中长期生存，但由于降水、温度及土质等条件的不完美匹配，不能形成疫区的典型干旱环境，进而不能形成大量关节孢子而传播，仅在某些偶然条件下可被吸入而致病。
    须进一步说明，本假说是基于有限的理论探析而得，尚无直接证据，有待将来从自然界分离菌种以确证。
    然而，自然界分离球孢子菌难度较大，即使在美国疫区的高风险土壤中分离该菌的阳性率仍偏低。
    鉴此，球孢子菌到底是否存在于中国环境中，该假说是否成立尚待未来流行病学观察及直接获取真菌学证据。
    5、小结
    本文回顾分析中国地区60余年来球孢子菌病病例报道，得出以下结论：
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    部分报道病例有待商榷：国内大多单位无条件进行球孢子菌病培养鉴定、pcr分子诊断及免疫学诊断，主要依靠组织病理诊断，且部分报道病例未提供典型组织病理证据，存在误诊可能。
    此外，部分病例未提供球孢子菌病患者旅行史等关键信息，提示对该病的流行病学缺乏认知。
    综上所述，球孢子菌病的临床诊断、病例报道及杂志审稿应更加严谨，尽量避免误诊误报及信息缺失。我们应对球孢子菌病提高警惕，以更审慎的态度探究本土源性感染的可能。